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Essai clinique FIRSTMAPPP

Première étude randomisée internationale sur les Phéochromocytomes et les Paragangliomes avancés ou métastatiques en progression FIRSTMAPPP.

Cet essai clinique est promu par l’Institut Gustave Roussy (114, rue Edouard Vaillant - 94 805-VILLEJUIF- France) sous l’égide de « European Network for the Study of Adrenal Tumours (ENS@T)».

Essai clinique

Titre de l’étude:
Première étude randomisée internationale sur les Phéochromocytomes et les
Paragangliomes avancés ou métastatiques en progression FIRSTMAPPP
EudraCT N°: 2010-024621-20  -  www.clinicaltrials.gov - NCT01371201

Cet essai clinique est promu par Gustave Roussy (114, rue Edouard Vaillant - 94 805-VILLEJUIF- France) sous l’égide de « European Network for the Study of Adrenal Tumours (ENS@T)».

L’essai clinique est une étude expérimentale et les patients peuvent accepter ou non d’y participer. Pour cela, vous devez connaitre les risques potentiels et les bénéfices de l’étude et les autres options thérapeutiques disponibles pour vous. Avant de prendre la décision de participer à cette étude, nous vous invitons à lire attentivement cette note d’information qui essaye de répondre aux questions que vous seriez susceptible de vous poser. Vous pouvez en discuter, maintenant et à tout moment pendant l’étude avec votre médecin référent, votre médecin traitant et vos proches.
Votre participation à l’étude est volontaire et peut être interrompue à votre demande à tout moment.

Résumé:

Les phéochromocytomes et paragangliomes (PPGLs) malins sont des tumeurs dérivées des cellules chromaffines (médullaire de la surrénale ou système nerveux sympathique ou parasympathique) et définis par la présence de métastases dans des organes où normalement les cellules chromaffines sont absentes (foie, poumon, os, ganglion).
Parmi les PPGLs, les tumeurs malignes ont une fréquence de 14%, plus fréquentes chez les patients porteurs d’une mutation SDHB.
Les PPGLs sont caractérisés par :

  • 1/ la production de catécholamines responsable d’ hypertension artérielle secondaire en cas de localisation surrénalienne essentiellement,
  • 2/ une forme héréditaire dans 30% des cas (NF1, VHL, RET, MEN2, SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2)
  • 3/ le tropisme osseux des métastases. La présence de métastases est évaluée par l’imagerie conventionnelle (TDM ou IRM) et fonctionnelle (scintigraphie au 123I-metaiodobenzylguanidine-MIBG, octréoscan et/ou tomographie à émission de positron- FDG PET).

Le traitement des PPGL malins a deux buts:

  • a) contrôler la symptomatologie;
  • b) réduire ou stabiliser la masse tumorale.

La chirurgie reste la seule option curative. Au stade métastatique, la survie à 5 ans des PPGLs est de 50% caractérisée par son hétérogénéité.
Une seule phase II simple a été publiée à ce jour basée sur l’utilisation de la MIBG thérapeutique.
La chimiothérapie systémique par Cyclophospamide-Vincristine-Dacarbazine (CVD), la plus utilisée, a fait l’objet de deux publications en plus de 20 ans.
L’effet sur la survie des ces deux principales approches thérapeutiques reste inconnu.
A ce jour, il n’existe donc pas de standard thérapeutique validé dans cette pathologie.
La valeur pronostique de la mutation SDHB, a été récemment démontrée, suggérant que les anomalies moléculaires associées à cette mutation, notamment l’activation de la voie de l’hypoxie et de l’angiogénèse associée à l’hyperexpression de HIF/VEGF/PDGF, constituent des cibles thérapeutiques d’intérêt.
Ces résultats sont confirmés par nos données précliniques et la publication de réponses objectives chez 3 patients avec PPGLs malins traités par Sunitinib.
Le Sunitinib est un inhibiteur du récepteur tyrosine kinase présentant une activité anti-angiogénique et anti-tumoral, qui cible le platelet-derived growth factors (PDGFR), VEGFR, KIT et FLT3.
Sur la base de ces résultats, une équipe multidisciplinaire internationale d’experts représentant des réseaux nationaux et internationaux d’études des tumeurs surrénaliennes et des paragangliomes, a jugé qu’une étude de phase II randomisée double aveugle évaluant l’efficacité antitumorale du Sunitinib versus placebo dans cette tumeur rare était actuellement l’essai thérapeutique le mieux adapté à cette pathologie.
Nous proposons donc de réaliser une étude de phase II randomisée évaluant l’effet du sunitib.
Les patients porteurs de PPGL malins progressifs dont la prévalence est estimée à moins de 1 par million d’habitants seront inclus.
Une randomisation est prévue sur la base d’un rapport 1/1 :1) Bras traitement = Sunitinib 37.5 mg par jour en continu. 2) Bras contrôle = Placebo.

L’objectif principal de cette étude est l’évaluation de la survie sans progression à 12 mois.
La survie sans progression est évaluée selon les critères RECIST 1.1 analysés tous les 3 mois.
Une relecture centralisée est prévue. Les objectifs secondaires de l’étude sont l’évaluation du taux de réponse objective, de la durée de la réponse, de la survie globale sans progression, du temps à progression, de la survie globale, de la toxicité et l’analyse de la tolérance cardiovasculaire évaluée par une surveillance dédiée.
Une recherche translationnelle dont les objectifs sont l’identification de facteurs prédicteurs de réponse et, la recherche de marqueurs de substitution de la réponse et de la survie fera l’objet d’une demande de financement séparée mais, sera mise en place pendant cet essai.
Sur la base d’un modèle de Simon à deux étapes nous prévoyons d’inclure 74 patients sur l’hypothèse d’une SSP à 12 mois passant de 20 à 40%.
Sur cette base et compte tenu de l’estimation de prévalence de cette pathologie, en partant de l’hypothèse d’1 patient inclus par an par centre pendant 4 ans nous souhaitons activer au moins 8 centres français appartenant aux réseaux français INCA des tumeurs surrénaliennes malignes (INCA-COMETE) et tumeurs neuroendocrines (GTE-RENATEN) et 16 centres européens appartenant au réseau ENSAT.
Cette phase II randomisée constituera la première étude randomisée dans le domaine des PPGL malins.

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